第(di)(di)三章：內源性(xing)大麻素(su)系(xi)(xi)統的(de)神奇之處

歡(huan)迎來(lai)到(dao)介(jie)紹(shao)【內源(yuan)性(xing)大(da)麻素系(xi)統】(Endocannabinoid System，簡稱ECS)的單(dan)元，揭開大麻(ma)植物(wu)、大(da)麻素(su)藥物神(shen)奇的(de)功效(xiao)的(de)面(mian)紗。其實，CBD并(bing)不厲(li)害，厲(li)害的(de)是(shi)我(wo)們人(ren)體內一個神秘(mi)的生理(li)系統(tong)。

在本單(dan)元(yuan)中(zhong)(zhong)，我們也會(hui)探索(suo)四氫大(da)麻酚(fen)（THC）和大麻(ma)二酚（CBD）等(deng)不同大(da)麻素(cannabinoids) 如何(he)在(zai)體(ti)內產生(sheng)復(fu)雜的作用(yong)。本(ben)章(zhang)內(nei)(nei)容(rong)是整個(ge)大(da)(da)麻產(chan)業的(de)根(gen)基，也是大(da)麻能(neng)治(zhi)病的根源(yuan)。

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什(shen)么(me)是內(nei)源性(xing)(xing)大麻素(su)系統？

本質上，內(nei)源性大(da)麻(ma)(ma)素系(xi)統是一組被(bei)稱為「大麻素(su)受體」的蛋白質，與另(ling)一組(zu)與(yu)(yu)脂肪(fang)酸(suan)組(zu)合，被稱為(wei)「內(nei)源(yuan)性大麻(ma)素」的(de)分子結(jie)合(he)而(er)成的。這(zhe)些(xie)(xie)內源性大麻素以無數種方式與(yu)大麻(ma)素(su)受體相互作用(yong)，在包括(kuo)(kuo)人類在內的數千種不(bu)同動(dong)物物種中(zhong)(zhong)擔任收發(fa)信(xin)號、控制和調節廣(guang)泛(fan)代謝功(gong)能的角色(se)。

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內源性(xing)大(da)麻素系統是(shi)怎么運(yun)(yun)作的(de)呢？

在人(ren)類和其(qi)他脊椎動物中(zhong)，ECS由(you)兩個(ge)主(zhu)要的(de)大麻素(su)受(shou)體（稱(cheng)為(wei)CB1和CB2受體(ti)）組成(cheng)，此外還有(you)許多修飾主要(yao)受體作(zuo)(zuo)用的(de)次(ci)要受體。這(zhe)些受體遍布(bu)全(quan)身(shen)（包括大腦、脊髓(sui)(sui)、主(zhu)要器(qi)官(guan)、骨(gu)骼、皮膚和(he)消化系(xi)統(tong)）。大麻(ma)素(su)受(shou)體依(yi)賴于人體產(chan)生的化學(xue)信號，稱為內源(yuan)性大麻素。

兩種(zhong)最重(zhong)要的內(nei)源性大麻素(su)是「花生(sheng)四(si)烯(xi)乙醇胺(an)」（anandamide）和「2-花生(sheng)四烯(xi)(xi)酸(suan)甘油酯」（2-arachidonoylglycerol, 2-AG）。這(zhe)(zhe)些內源性(xing)大(da)麻(ma)素在(zai)(zai)中(zhong)樞神經系(xi)統(tong)的(de)(de)神經元(yuan)(yuan)（神(shen)經）細胞的突觸中(zhong)產(chan)生，并(bing)響應各(ge)種生物信(xin)號而釋放。

ECS直(zhi)接(jie)或間(jian)接了參(can)與了(le)許多的(de)重(zhong)要(yao)身(shen)體功(gong)能，有非常多(duo)過去(qu)被誤解的(de)疾(ji)病（例如：纖維(wei)肌疼(teng)(teng)痛癥(zheng)，偏頭(tou)(tou)痛，大腸激躁癥等(deng)(deng)），目(mu)前發(fa)現(xian)是(shi)部分或(huo)全部的ECS系統(tong)不(bu)平衡(heng)而造成(cheng)的。

不幸(xing)的是(shi)，目前很(hen)少(shao)(shao)醫生(sheng)懂(dong)得關(guan)于大麻(ma)和ECS的(de)專(zhuan)門知識，因(yin)為目(mu)前在(zai)(zai)醫學(xue)院中(zhong)很少教導這種知識。使用(yong)大麻時，植物大麻(ma)素(su)與大麻(ma)素受體相(xiang)互(hu)作(zuo)用，其產生的(de)效(xiao)果取決于各種(zhong)因素，例如(ru)相(xiang)互作(zuo)用(yong)發生在人體的哪個部位(wei)、人(ren)的特(te)定(ding)醫(yi)學(xue)或遺傳特征、劑量(liang)、情緒和(he)當(dang)(dang)前的健康狀(zhuang)態。

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人體(ti)內(nei)的大(da)麻素受體

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激動劑、拮抗(kang)劑和抗激(ji)動劑

如(ru)果配體(ti)與受(shou)體結(jie)合但不(bu)產(chan)生作用(yong)(yong)，則被(bei)歸類為(wei)“拮(jie)抗劑(ji)”。這些(xie)物質可(ke)能(neng)是有用的(de)，因(yin)為它們阻止受體(ti)被激動(dong)劑(ji)利用(yong)，從(cong)而(er)可(ke)以各(ge)種(zhong)方式調(diao)節(jie)(jie)激動劑的作用。拮抗(kang)劑(ji)也被(bei)稱為“阻(zu)滯(zhi)劑(ji)”。也許(xu)最著名的拮抗(kang)劑(ji)是β受體阻(zu)滯劑，它可以阻(zu)斷腎上腺素(su)等激素的活性(xing)(xing)并(bing)減(jian)(jian)少(shao)心臟的過(guo)(guo)度活(huo)動。

如(ru)果(guo)配(pei)體(ti)(ti)與受體結合(he)并(bing)產生與激動(dong)劑相反的(de)(de)作(zuo)用(yong)，則(ze)稱為(wei)“抗激動(dong)劑”，抗激動劑(ji)(ji)也(ye)(ye)可以被(bei)(bei)拮抗劑阻斷。抗激動(dong)劑(ji)的(de)一個(ge)有趣的(de)例(li)子是naloxone（納洛酮，為(wei)嗎啡受(shou)體(ti)拮抗(kang)劑），naloxone可抵消激(ji)動劑的(de)作(zuo)用(yong)(如：海洛因，嗎啡或(huo)(huo)芬太尼…等μ-opioid類藥物)，并有助於(wu)預防(fang)甚至(zhi)(zhi)逆轉μ-opioid類藥物使用(yong)(yong)過量(liang)的副作用。

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變構調(diao)節劑（Allosteric Modulators）

變構調(diao)節劑(ji)可以是(shi)陽性或陰(yin)性，如果為陽(yang)性(xing)，則可增(zeng)加(jia)激動(dong)劑(ji)的生物(wu)活性(xing)(xing)。許多苯二(er)氮(dan)卓類(lei)藥物(wu)是正(zheng)變構調節劑(ji)，并以(yi)(yi)許多(duo)微妙的(de)方式(shi)(shi)增強神經(jing)傳導(dao)物(wu)質GABA在其主(zhu)要GABA-A受(shou)體(ti)上(shang)產生鎮靜，舒緩(huan)作用。顧(gu)名(ming)(ming)思(si)義，負變(bian)構(gou)調節劑(ji)以各種(zhong)(zhong)微妙(miao)的方式(shi)降(jiang)低了(le)激動劑的生物活(huo)性。一(yi)些苯二(er)(er)氮卓(zhuo)類實(shi)際(ji)上是GABA的負變構調(diao)節劑。

同樣，在大(da)麻產生(sheng)的一大堆相關大(da)麻素化合物(wu)中，有(you)一些充當大麻(ma)素受體的負或正(zheng)變構(gou)調(diao)節劑(ji)，稍(shao)后我們將詳細(xi)討(tao)(tao)論這(zhe)(zhe)個概(gai)念(nian)。

上面(mian)我們(men)已經介紹了受體配(pei)(pei)體的基礎(chu)知識以(yi)(yi)及它們的(de)工(gong)作(zuo)原(yuan)理(li)(li)，下面讓我們仔細看(kan)看CB1和CB2受體(ti)及其區別：

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CB1 受體（I型大(da)麻(ma)(ma)素受體(ti)）

各種大麻素(su)與(yu)CB1受體(ti)相互(hu)作(zuo)用(yong)，包括THC，anandamide和(he)2-AG。但是，這些大麻(ma)素(su)(su)并不(bu)能完(wan)全與CB1受體完美結合(he)。

事實上，2-AG被(bei)認為(wei)是CB1受體(ti)的(de)唯(wei)一完全激動劑(ji)（某些合成(cheng)大麻素(su)除外）。THC和(he)anandamide均被視為(wei)“部分激動(dong)劑”。另一(yi)方面(mian)，CBD作為負(fu)變構調節劑，但似乎(hu)與CB1受(shou)體的相(xiang)互作用較(jiao)弱(ruo)。

CB1受(shou)體是(shi)調節“體(ti)內平(ping)衡”（體內生物過程之間(jian)的(de)健(jian)康平衡(heng)）的(de)重要(yao)手段。 體內平(ping)衡(heng)是(shi)對(dui)(dui)體溫(wen)、體(ti)液平衡和汗(han)(han)腺(xian)調(diao)節(jie)、食欲和食(shi)物攝入；血糖(tang)濃度、離子濃(nong)度，免疫反應（例如(ru)炎癥）以(yi)及(ji)一系列(lie)相關功能。

體內平(ping)(ping)衡意(yi)味(wei)著所有身(shen)體系(xi)統都(dou)在(zai)協調工(gong)作(zuo)，以使身體保持(chi)最(zui)佳狀(zhuang)態。內(nei)源性大麻(ma)素(su)系統，尤其是(shi)CB1受體(ti)，會(hui)不斷接收(shou)有(you)關所有這(zhe)些過程狀(zhuang)態(tai)的信(xin)息(xi)（以(yi)不(bu)同組合，比(bi)例(li)和劑(ji)(ji)量的配體(ti)形式），并以特定方(fang)式起作用，同步(bu)修復擾亂平衡(heng)的所有(you)問(wen)(wen)題(ti)。

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CB2受(shou)(shou)體（II型(xing)大(da)麻素受體）

CB2最主要的功能(neng)似乎(hu)是在調節免疫(yi)系統的作用，像是發(fa)炎反應(ying)，細胞的遷移，以及定(ding)時的細胞凋(diao)(diao)亡(wang)。它(ta)同(tong)時也在骨質(zhi)和骨(gu)密(mi)度的調(diao)控，扮演了非常重要的角(jiao)色(se)，和新(xin)的骨頭組織的(de)生(sheng)成以及舊的骨頭組織的(de)移除都(dou)有關(guan)系(xi)。

就(jiu)像(xiang)是(shi)CB1受(shou)體(ti)一(yi)(yi)般，有(you)許多的(de)配體與(yu)CB2相互(hu)調控(kong)，而不同(tong)的(de)配體都有(you)(you)各(ge)自調控的機轉和(he)極限。舉(ju)例而(er)言，anandamide會(hui)和CB1和CB2兩個受體互動，但主要(yao)以CB1為(wei)主(zhu)(zhu)，而CB2對于2-AG則(ze)(ze)為(wei)唯一的受(shou)體(ti)，同(tong)時對CB1和CB2而言(yan)(yan)都(dou)是完全激(ji)動劑(full agonist)，也說明在(zai)這兩個內(nei)生(sheng)性大麻(ma)素之間(jian)，2-AG扮演(yan)了生理上更重要的角色．

THC也會(hui)(hui)和CB2作用(yong)，作(zuo)為一個部分激動(dong)劑(ji)(partial agonist)，CBD則被發(fa)(fa)現為(wei)CB2的部(bu)分(fen)(fen)拮(jie)抗劑(partial antagonist)．而另一個研(yan)究則指出CBD為CB1的負向變(bian)構調節(jie)劑(ji)(negative allosteric modulator)。

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植(zhi)物(wu)大麻素如何作用于內(nei)源性大麻素(su)系統

THC(四氫(qing)(qing)大麻(ma)酚(fen))、CBD(大麻二(er)酚)、CBG（大麻萜酚(fen)）等植物(wu)性大(da)麻(ma)(ma)素(su)(phytocannabinoids)，能夠單(dan)獨(du)與內源性大麻素作(zuo)用，也(ye)能夠(gou)(gou)與(yu)其他大(da)麻(ma)素以及(ji)萜烯(xi)化合物組合后與內源性大麻(ma)素(su)系統(tong)(tong)相互作用。

由(you)于(yu)已經(jing)存在不(bu)同的大麻素和(he)萜(tie)烯化(hua)(hua)合物，加上(shang)數(shu)量眾多的其他成分(fen)也能(neng)夠(gou)互相(xiang)作(zuo)用引起不同反應，因此實(shi)際(ji)上能(neng)夠被創造(zao)出來(lai)的組(zu)合是無限(xian)多的。多樣的組合方式(shi)(shi)能夠(gou)在醫療上用(yong)于(yu)治(zhi)療(liao)多種特定的病(bing)癥， 甚(shen)至能夠(gou)依(yi)據使(shi)用(yong)者不(bu)同體質、年齡、健康(kang)狀況等等(deng)而有(you)不(bu)同的使(shi)用方(fang)式。

雖(sui)(sui)然單個大(da)麻素通常(chang)就已經具(ju)有相(xiang)當可(ke)觀(guan)的(de)生(sheng)物(wu)活性，但若將(jiang)多個(ge)大(da)麻(ma)素(su)組合使用(yong)將能(neng)提(ti)供(gong)更大的醫療潛(qian)力。大麻素和萜烯(xi)化合物結(jie)合使用能(neng)(neng)夠比(bi)各(ge)個單(dan)(dan)獨使用在(zai)醫(yi)學上更(geng)有用的(de)概念(nian)被(bei)稱為”隨從(cong)(cong)效(xiao)應(ying)”(entourage effect)，也稱協同(tong)(tong)效應。

可是，目前針(zhen)對大麻(ma)素(su)和(he)萜(tie)烯化(hua)合(he)物的各種(zhong)可能(neng)組(zu)合(he)和適(shi)用劑量仍然還(huan)處(chu)(chu)于起(qi)步(bu)的(de)階段，所以(yi)到目前為止(zhi)，我(wo)們對于可能產(chan)生的(de)效果的確切性質(zhi)或是不同組(zu)合對使(shi)用者的影響(xiang)尚(shang)無統(tong)一定論。

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四氫(qing)大(da)麻(ma)酚(fen)(THC)在(zai)體內的(de)效果(guo)

如(ru)果食用THC，它(ta)(ta)會被胃腸道(dao)(dao)吸收(也(ye)會在食(shi)道與一些大(da)麻素受(shou)體(ti)結合)，并進入(ru)肝臟，在進入(ru)血(xue)管之(zhi)前(qian)被(bei)代謝。當(dang)由肝臟(zang)處理時，THC實際上會(hui)轉化為一種代謝(xie)(xie)物(wu)，稱(cheng)為(wei)11-羥(qian)(qian)基-Delta（9）-四(si)氫(qing)大麻(ma)酚(fen)(fen)，也稱(cheng)為(wei)11-羥基-THC或11-OH-THC。這種代(dai)謝物(wu)具(ju)有(you)高度(du)的精神活性，解釋了為(wei)什么THC食品可以賦(fu)予(yu)(yu)如此強(qiang)烈(lie)(lie)的(de)“欣快感(gan)”，并且比(bi)(bi)THC更容易穿透(tou)血腦屏(ping)障(zhang)，這意(yi)味(wei)著其藥用(yong)效果(guo)可能(neng)更(geng)高。

但(dan)是，如(ru)(ru)果將(jiang)(jiang)其以(yi)舌下滴(di)服，霧化或吸煙的方式，則(ze)大量(liang)的THC會通過口腔(qiang)和(he)肺部的(de)黏膜迅速進入血管(guan)(guan)，從(cong)那裡可以(yi)通過(guo)循環系(xi)統(tong)在身(shen)體周(zhou)圍快速(su)移動（與白(bai)血球和其(qi)他免疫細胞相(xiang)互(hu)作用），并(bing)且可以(yi)到(dao)達主要器官和(he)中樞神(shen)經(jing)系(xi)(xi)統。

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大(da)麻(ma)二酚(CBD)在體(ti)內的效(xiao)果(guo)

但是CBD與(yu)這兩種(zhong)受體的相(xiang)互作用似(si)乎(hu)較弱(ruo)，所(suo)以(yi)許(xu)多(duo)作用(yong)(yong)可(ke)能是通過更(geng)間接的方(fang)式(shi)實現的。例如(ru)，一般認為(wei)(wei)CBD可能(neng)有助于增(zeng)加大(da)腦中CB1受(shou)體的表現，從(cong)而增加(jia)THC的潛在作(zuo)用。

研究(jiu)(jiu)還(huan)指出CBD通(tong)過與(yu)稱(cheng)為脂肪酸(suan)結(jie)(jie)合(he)蛋(dan)白(bai)（FABP）的特(te)殊蛋白結合來抑制(zhi)體內的花(hua)生(sheng)四烯乙(yi)(yi)醇(chun)（內(nei)源(yuan)性(xing)大麻素）胺分(fen)解。通過抑制其分解(jie)，CBD能有效地(di)增加人(ren)體(ti)中(zhong)的花(hua)生(sheng)四烯(xi)乙醇(chun)胺(an)水平。

一(yi)般(ban)還(huan)認為CBD也(ye)可(ke)能影響內(nei)源性(xing)大麻素系統的次(ci)級受(shou)體，例如GPR55和GPR18受(shou)體(ti)。CBD也(ye)影響(xiang)與來自完全不(bu)同(tong)信(xin)號系(xi)統相關(guan)的受(shou)體，如香(xiang)草(cao)受(shou)體(ti)，多巴(ba)胺受(shou)體和5-羥色胺(an)受體(ti)。事實(shi)上(shang)，就(jiu)像(xiang)某些苯二(er)氮(dan)?類藥(yao)物一樣，CBD也是GABA-A受(shou)體的負變構調節劑！

因此，CBD至少有五種調(diao)節(jie)THC和(he)其(qi)他大麻素作(zuo)用(yong)(yong)的(de)主(zhu)要(yao)方(fang)法(fa)：透過主要的大(da)麻(ma)素(su)受(shou)體，次要的(de)大麻素受體(ti)，鴉片類受(shou)體/血(xue)清素受(shou)體(ti)，增(zeng)加大腦中(zhong)CB1受(shou)(shou)體的數(shu)量或增(zeng)(zeng)加(jia)花生(sheng)四烯乙(yi)醇(chun)胺的循環。很有可(ke)能還(huan)有更(geng)多CBD在人體中的(de)運作方(fang)式尚待(dai)發(fa)現。

這(zhe)(zhe)些(xie)作用(yong)可(ke)能并不全(quan)是正(zheng)面(mian)的，例如(ru)(ru)說，最近一(yi)項研究指出，CBD實際上(shang)可(ke)以阻礙THC作(zuo)為治療青光(guang)眼的(de)療(liao)效。THC可以有效(xiao)減輕青(qing)光眼患(huan)者(zhe)的眼(yan)壓，所(suo)(suo)以長期(qi)以(yi)來用作緩(huan)解青光眼，而CBD則最早(zao)在(zai)2006年被(bei)發(fa)現(xian)反而會增(zeng)加使(shi)用者眼(yan)壓(ya)。

在2018年，研究人員(yuan)發(fa)現(xian)，將(jiang)THC和(he)CBD結合使用(yong)時(shi)，CBD實(shi)際上阻止了THC的降(jiang)壓(ya)效(xiao)果。在(zai)這項研究中，研究人員(yuan)發(fa)現THC是通過CB1和GPR18受體發揮(hui)作用(yong)。

盡管近(jin)年來人(ren)們對(dui)(dui)CBD的藥用(yong)潛力(li)表現(xian)出(chu)(chu)極大(da)的(de)興(xing)趣，但(dan)我們仍然對于CBD發(fa)揮(hui)其主(zhu)要作用(yong)的(de)機(ji)制了(le)解甚(shen)少。內源性大(da)麻素系統(tong)猶(you)如(ru)數百萬(wan)種不同拼(pin)圖(tu)碎(sui)片般(ban)復雜(za)，而我(wo)(wo)們仍然還處于了解拼(pin)圖(tu)如何組合在(zai)一起的(de)最早階段。